Синдром Стивенса — Джонсона — иммунная катастрофа

Представлен клинический случай синдрома Стивенса — Джонсона, относящегося к редким острым жизнеугрожающим заболеваниям кожи и слизистых, индуцированным у детей преимущественно инфекциями и/или лекарственными средствами


Актуальность

Синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) относятся к редким острым жизнеугрожающим заболеваниям кожи и слизистых, индуцированным у детей преимущественно инфекциями и/или лекарственными средствами (ЛС) (тяжелые кожные побочные реакции; эпидермолитические лекарственные реакции) [1–6]. В современном классификаторе болезней (МКБ-10) ССД и ТЭН объединены в рубрике «Болезни кожи и подкожной клетчатки» (L50–L54) под общим названием «эритема многоформная» с кодами L51.1 и L51.2 соответственно [2, 6]. Эти два синдрома рассматривают как разные по тяжести клинические варианты единого патологического процесса, отличающиеся по распространенности отслоения эпидермиса относительно общей площади поверхности тела пациента. Согласно современной концепции ССД представляет собой «малую форму» ТЭН, когда общая площадь отслойки эпидермиса занимает не более 10%, однако при этом у пациента могут быть и глубокие поражения слизистых оболочек (как минимум двух органов): гортани, трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря или уретры. Выделяют переходную форму — так называемый перекрестный (overlap) ССД/ТЭН, когда наблюдается отслойка эпидермиса 10–30% кожного покрова. Собственно ТЭН сопровождается массивным эпидермолизом на площади более 30% поверхности тела [1, 2, 4]. В каждом случае тяжесть течения аллергической реакции соответствует тяжести прогноза жизни больного, поскольку распространенное отслоение эпидермиса и образование обширных эрозий на коже и слизистых оболочках сопровождаются тяжелыми водно-электролитными нарушениями, массивной потерей белка и серьезной угрозой развития сепсиса ввиду потери барьерной функции. Летальность при ССД составляет 5,0–7,5%, а при ТЭН возрастает до 30–35%, достигая 50%. Основной причиной смерти является сепсис: треть больных ТЭН погибают от инфекционных осложнений, вызванных золотистым стафилококком и синегнойной палочкой [1, 2, 4–6].

Частота встречаемости ССД, по разным данным, составляет 0,4–6,0 на 1 млн населения и увеличивается с возрастом пациентов. Синдром встречается во всех возрастных группах: часто у лиц 20–40 лет и крайне редко в первые 3 года жизни ребенка; сведения о гендерных различиях заболеваемости противоречивы [1, 2, 4].

Патогенез апоптоза кератиноцитов

ССД является системным иммунным повреждением тканей, развивающимся, как правило, у лиц с генетической предрасположенностью. Заболевание опосредуется антителонезависимой гиперчувствительностью замедленного типа (IV типа) с участием цитотоксических T-лимфоцитов (CTL, Т-киллеров), главная функция которых в организме — лизис поврежденных клеток [1, 2, 4, 7]. Некоторые исследователи предполагают участие иммунокомплексных реакций (III тип реакции гиперчувствительности по классификации P. Gell, R. Coombs, 1968). Патогенез неконтролируемой, катастрофической гибели базальных кератиноцитов кожи и эпителия слизистых оболочек до конца не ясен. Активно изучаются два пути развития массивного апоптоза кератиноцитов: внешний путь — Fas-индуцированный (с участием рецепторов) и внутренний — перфорин/гранзим-опосредованный (собственный, с участием митохондрий). Т-клеточный рецептор, взаимодействуя с инфекционными антигенами, ЛС (или их метаболитами) или триггерами, индуцирует на поверхности эффекторных клеток экспрессию гена FasL и, связываясь на клетках-мишенях с Fas-рецептором (наиболее изученный рецептор смерти), активирует ICE-протеазы (interleukin-1-betaconverting enzime): сначала перфорин открывает в плазматической мембране высокопроницаемые каналы (поры) или они образуются при разрыве митохондриальной мембраны (повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий является ключевым событием данного пути апоптоза), а затем через них внутрь клеток (в цитозоль) проникают гранзимы (смесь сериновых протеаз), активирующие каспазы (внутриклеточные цистеиновые протеазы) — развивается апоптоз.

Недавно получены новые данные о запуске апоптоза с повреждения мембран клеточных митохондрий гранулизином — это токсический эффекторный межмембранный белок с ферментативной активностью, высвобождаемый Т-киллерами. Показано, что концентрация гранулизина в содержимом волдыря коррелирует с тяжестью заболевания, поэтому на сегодняшний день гранулизин считается самым важным медиатором апоптоза [1, 2, 7]. Другие исследования демонстрируют роль Fas-опосредованного пути программируемой клеточной гибели через Fas-рецептор, расположенный на поверхности клеток в виде кластеров тримеров, который связывается с растворимой формой специфического Fas-лиганда (из группы фактора некроза опухоли, ФНО) и индуцирует каскадную активацию каспаз внутри клетки с образованием сигнального комплекса, что приводит к ее гибели.

Апоптоз может быть результатом комбинированного действия обоих сигнальных путей, которые функционально тесно связаны друг с другом. Следует заметить, что рецепторный путь клеточной гибели является более коротким, чем опосредованный митохондриями, однако последний наиболее распространен в мире позвоночных. Существуют и другие механизмы инициации апоптоза, связанные с различными процессами: нарушением адгезии клеток; высвобождением лизосомальных цистеиновых протеаз (катепсинов) или прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме; атакой цитотоксических Т-лимфоцитов на инфицированные клетки и пр. Таким образом, медиаторами, играющими роль в развитии апоптоза кератиноцитов и участвующими в патогенезе ССД/ТЭН, являются: ФНО-α, лиганд Fas/Fas, перфорин/гранзим B и гранулизин. Различные инициирующие пути конвертируются в один общий путь — апоптоз. Итогом программируемой клеточной гибели является деградация клетки: разрушение клеточных структур (гидролиз ядерных белков ламинов, цитоскелета), фрагментация на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной, которые очень быстро фагоцитируются макрофагами, минуя развитие воспалительной реакции («дермальное безмолвие») [1, 2].

Массивный апоптоз обусловливает отслоение эпидермиса от дермы и развитие деструктивных повреждений кожи и слизистых оболочек. Однако процесс апоптоза может быть блокирован белками-ингибиторами, способными быстро прервать эксфолиацию эпидермиса. Этот факт представляет практический интерес, поскольку обосновывает целесообразность эффективного применения в терапии ССД ЛС


Эти статьи ещё интереснее